La Stampa TuttoScienze 17.6.15
Dal silenziamento alle forbici molecolari
Il futuro delle cure è nella riparazione dei geni “difettosi”
di Chiara Zuccato

Tra gli approcci innovativi per la cura delle malattie genetiche assumono sempre più rilevanza quelli progettati per inattivare nelle cellule proprio i geni che sono causa della malattia stessa. Un esempio è rappresentato dal cosiddetto «silenziamento genico».
Per capirne il funzionamento immaginiamo di essere all’interno di una cellula e di seguire il percorso che da un gene porta fino alla sintesi di una proteina. Nel nucleo il Dna contiene le informazioni necessarie per la produzione delle proteine. Queste, però, sono sintetizzate all’esterno, nel citoplasma cellulare. Portare fuori dal nucleo l’informazione genetica per la costruzione delle proteine è compito di una molecola chiamata Rna messaggero. I farmaci per il silenziamento genico sono progettati per legarsi con assoluta precisione e poi degradare proprio la molecola che trasporta il messaggio necessario alla costruzione di una nuova proteina.
Il sistema Rna
Con questo approccio il ricercatore non fa altro che riprodurre un fenomeno naturale che avviene in tutti gli esseri viventi, dalle piante all’uomo. È il sistema chiamato «Rna interferente», descritto per la prima volta da Andrew Fire e Craig Mello, vincitori nel 2006 del Premio Nobel per la Medicina. Grazie a una serie di esperimenti condotti nelle petunie e in un piccolo verme trasparente, il Caenorhabditis elegans, Fire e Mello hanno scoperto che le cellule sono dotate di piccole molecole - gli Rna interferenti - capaci di legarsi agli Rna messaggeri e poi di degradarli. La cellula li produce quando i livelli di una certa proteina devono essere ridotti. Questo importante risultato della ricerca di base è diventato, da subito, un potente strumento per bloccare l’espressione di geni che, mutando, causano numerose malattie.
Più recente è la scoperta di un altro sistema, denominato Crispr/Cas9, più potente e veloce del silenziamento genico, che permette di intervenire in modo diretto sul Dna per togliere o riscrivere porzioni specifiche dei geni. Sono i batteri ad avercelo rivelato. Studiando infatti il loro Dna, gli scienziati hanno identificato sequenze che i batteri hanno acquisito dai genomi dei virus invasori e trasformato in un potente strumento di difesa. Quando il batterio è nuovamente infettato dal virus, utilizza questo «sistema immunitario acquisito» per produrre una molecola che riconosce il Dna dell’invasore e una forbice molecolare che lo degrada. Come per gli Rna interferenti anche il sistema Crispr/Cas9 può essere utilizzato in laboratorio in modo da intervenire con precisione chirurgica sui geni d’interesse.
Problemi etici
Questa tecnologia, sebbene abbia ampliato in modo straordinario le possibilità di agire sui geni, richiede ancora molta ricerca allo scopo di escludere effetti su bersagli diversi da quello mirato. L’applicazione facile e veloce, estendibile anche alle cellule germinali, ha infatti spinto diversi scienziati e Premi Nobel ad una chiamata di responsabilità e ad una discussione sulle sue implicazioni etiche attraverso la proposta di una moratoria internazionale.
Mentre il sistema Crispr/Cas9 è ancora lontano dalle applicazioni nell’uomo, il silenziamento genico è giunto alla sperimentazione clinica per diverse malattie genetiche, tra cui la Sclerosi laterale amiotrofica, l’Atrofia muscolare spinale, alcune patologie del sistema cardiovascolare e, tra breve, anche l’Huntington.
È noto che tutti portiamo nelle cellule due copie di ogni gene. In ogni cellula ci sono quindi anche due copie del gene Huntington. Poiché nei malati la presenza di una sola copia mutata è sufficiente a causare la malattia, i ricercatori hanno sviluppato molecole interferenti che bloccano in modo specifico la copia con la mutazione, preservando quella sana in quanto si rivela critica per il buon funzionamento delle cellule nervose.
I test con i topolini
Dal 2005 ad oggi le molecole interferenti sono state somministrate a topolini con l’Huntington nei principali laboratori che studiano la malattia. I risultati sorprendenti della sperimentazione animale hanno permesso di pianificare il primo studio clinico di silenziamento genico per l’Huntington che partirà a Londra il prossimo autunno. Si effettuerà per ora su un numero molto limitato di pazienti e servirà a capire se il sistema interferente raggiunge il cervello in modo efficiente, se è di beneficio e se induce eventuali effetti collaterali.
È stato presentato per la prima volta in Italia, a Milano, il 15 giugno scorso in occasione degli «Huntington Days» e non sarebbe stato possibile senza gli strumenti e i risultati prodotti da una solida ricerca di base e preclinica.